לחתן לבתו. לבר-מצוה דרש בווילנה דרשה בחידושי תורה של עצמו בפני גדולי התורה, ובראשם הגאון ר' אבאלה מפאסוואל וזה נתן לו סמיכה לרבנות ביום ברמצוה, ומיד אח"כ נכנס לחופה. לאחר שלש שנים נתגרש מאשתו בהסכמת חותנו וחזר לסלנט ללמוד תורה ונשא את בתו של הגאון הצדיק ר' יוסף זונדל מסלאנט , מאבות "שיטת המוסר", היא ה"חסידות" של היהדות הליטאית, ומאז קבע לו את שם-המשפחה "סלאנט'' על שם עיר מושב חותנו. ישב שלש שנים ולמד בבית חותנו, עד שזה עלה לירושלים בשנת תקצ"ח וביקש ממנו שיבוא גם הוא. למד כשנתים בישיבת וולוזין, שם הוקצה לו חדר מיוחד ולפעמים נתכבד בהגדת שיעורים. החליף מכתבים בחידושי תורה עם ר' ישראל משקלוב , תלמיד הגר"א, בעל "תקלין חדתין" על מסכת שקלים ו"פאת השולחן" על שולחן ערוך. מראשוני העולים בתנועת "חזון ציון" של תלמידי הגר"א, שאחרי הרעש עבר מצפת לירושלים.
בוולוזין חלה ר' שמואל בריאתו וכשיעצוהו רופאי וילנא לעבור לארץ חמה, כגון איטליה, והם הסכימו לשאלתו, שגם ארץ-ישראל היא ארץ חמה לצרכי הבראתו, לקח בקיץ ת"ר את אשתו ובנו בנימין-בייניש ונסע דרך אודיסה לאיסטמבול לעלות ארצה, יחד עם רבי משה מגיד משקלוב בן רבי הלל ריבלין , שנשלח מטעם ראשי כולל ליטא ורייסין להנהגת העדה בירושלים ולהשכין בה שלום.
באותו זמן הציעו לו את כסא הרבנות בסלנט ובדרך לאודיסה הציעו לו את כסא הרבנות בבריסק, אך הוא סירב והמשיך את דרכו.
בגלל המלחמה שהיתה אז, סמוכה לסופה, בין השולטן ובין מחמד עלי שליט מצרים ובנו אברהים פחה בדבר השלטון על ארץ-ישראל וסוריה, מלחמה שהפריעה את בטחון הספנות במזרחו של הים התיכון, הוכרחו לשהות חדשים אחדים באיסטמבול. בחג הסוכות נפגשו שם בבית-הכנסת עם סיר משה מונטיפיורי במסעו להשתדלות לטובת אסירי "עלילת דמשק" הידועה, והוא בשמעו על מטרת נסיעתם הזמינם לביקור בסוכתו. ושוב נזדמנו יחד "בתיקון ליל הושענא רבה" בצבור בסוכתו, בבית הגביר קאמונדו. בשעה מאוחרת בלילה תקפה את מונטיפיורי עייפות ורצה לישון קצת, ובחשבו כחובה "מן התורה" להיות ער בלילה זה עד הבוקר פנה בשאלת-הלכה אל רבי משה ריבלין, שהיה כבר אז בעל הדרת שיבה, אם יוכל למצוא לו צד היתר להתנמנם קצת. ר' משה, ברצותו להפנות את תשומת-לב השר כלפי האברך הצעיר ר' שמואל, המליץ עליו שהוא מלא וגדוש תורה וחכמה ומיועד לשאת משרת מורה הוראה בירושלים (עוד לפני צאתו נתמנה לכך מטעם ראשי הכולל בוילנא), והפנה אותו אליו בשאלתו. ר' שמואל מצא לו "צד היתר" מנומק בחכמה רבה. מאז קנה לו את הוקרתו וחיבתו של השר לכל ימי חייו.
בחודש שבט תר"א מצאו סוף-סוף אנית-קיטור מפליגה לבירות, משם נסעו בספינת-מפרשים ליפו וברכיבה על חמורים הגיעו ירושלימה באדר תר"א; בירושלים החל ר' שמואל את שרותו כמורה הוראה (לפני בואו עסק בכך חותנו), עזר לר' משה מגיד בהשכנת השלום בין סיעת "החצר" לסיעת "החורבה" (אם לרכז את מוסדות הישוב מסביב לבית המדרש "סוכת שלום" בחצר "אור החיים" בהנהגת ר' ישעיה ברדאקי או בבית-המדרש "מנחם ציון" שבשטח חורבת ר' יהודה החסיד שהחלו לקומם את הריסותיה). ובמשך הזמן גדל האיש עם תפקידו והוכר אף על-ידי חכמי הספרדים כרב גדול שהכל חייבים לציית לו ולכבדו. (לאחר שנים רבות, כשנפטרה אשתו השניה של ר' שמואל, נשא בזווג שלישי את בתו של ר' משה מגיד ריבלין).
היה פעיל ומפעיל בכל הענינים הנחוצים לקיום העדה וביסוסה, ביצירת מוסדות הצבור ובהחזקתם. יזם ועזר ליזמת אחרים ובכל יצירה שנוצרה בצבור הירושלמי במשך קרוב ל-70 שנות כהונתו ברבנות הירושלמית היה לו חלק. גם בעזרה והדרכה ועצה נבונה ומיטיבה לאנשים פרטיים בענינים שונים פעל רבות. בכל אלה גדל היקף פעולותיו עם גידול הישוב האשכנזי בירושלים - מ-500 נפש בעת בואו ל-30.000 בעת פטירתו. אליו פנו קהלות ואנשים פרטיים מתפוצות הגולה בכל מיני הצעות ושאלות ומשלוחים בעניני הישוב הירושלמי, עזרה למוסדות וליחידים וכו', ועל הכל היתה עינו פקוחה להשיב לשואליו ולהדריכם בדרך נכונה.
שקד על בנין בית הכנסת הגדול בחצר ה"חורבה". נסע בשנת תר"ח לערי ליטא ופולין, סבב בהן כשנתים וחצי ופעל למען הגדלת התמיכה לישוב. בתר"כ נסע להולנד ואשכנז ולונדון והשיג אצל כולל אמשטרדם מעמד של שויון לעדה האשכנזית, שלפני כן התיחסו אליה נציגי אותו כולל כמו לבן-חורג וקיפחו את חלקם של האשכנזים בתרומות יהדות-המערב העשירה, וכן השיג עזרה לבנין בית-הכנסת "החורבה".
מראשית פעולתו שקד על סידור שחיטה והספקתבשר עצמאית לאשכנזים ובהשתדלותו פורסם דבר מלכות, שלפיו גם האשכנזים הם יהודים, שלמוסלמים